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    • 专利摘要:
    本発明は、抗ＨＩＶ治療薬およびＨＩＶに罹患した患者のための前記抗ＨＩＶ治療薬の副作用の治療薬を含む組成物に関する。本発明は特に、特定の抗ＨＩＶ治療によって生じる副作用、例えば、プロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素阻害剤によって生じ得る早期老化、脂肪萎縮症の治療に使用できる。本発明の組成物は、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の少なくとも１種の阻害剤、ファルネシルピロリン酸合成酵素の少なくとも１種の阻害剤および少なくとも１種の抗ＨＩＶ薬を含む。ＨＩＶに感染した患者を治療するための方法の１つは、任意の順番で、（ｉ）ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の少なくとも１種の阻害剤およびファルネシルピロリン酸合成酵素の少なくとも１種の阻害剤を含む混合物を投与するステップ、ならびに（ｉｉ）抗ＨＩＶ薬を投与するステップを含み、前記投与が同時、連続または交互である。
    公开号:JP2011508764A
    申请号:JP2010541090
    申请日:2008-12-31
    公开日:2011-03-17
    发明作者:コー、ピエール；ブルジョワ、パトリス；ボンニオール、ヴァンサン；レビー、ニコラ
    申请人:ユニベルシテ ドゥ ラ メディテラニー、エクス−マルセイユツー；
    IPC主号:A61K45-06
    专利说明:

    [0001] 関連出願
    本出願は、２００８年１月３日出願の仏国特許出願第０８／５００１９号に関する。本出願はまた、２００６年７月５日出願の仏国特許出願第０６／０６０９７号および対応する２００７年７月５日出願のＰＣＴ出願、表題「Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ ｄｅｓｔｉｎｅ ａｕ ｔｒａｉｔｅｍｅｎｔ ｄｅｓ ｍａｌａｄｉｅｓ ａｖｅｃ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ｅｔ／ｏｕ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｐｒｅｎｙｌｅｅｓ」（「Ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｎｄｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ａｎｄ／ｏｒ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｎｙｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ」）に関する。上記で参照した特許出願それぞれの全内容は本明細書に参考として組み込む。]
    [0002] 本発明は、ＨＩＶ感染患者を治療するための抗ＨＩＶ組成物および方法に関する。]
    [0003] 本発明は、例えば、特定の抗ＨＩＶ治療によって引き起こされる副作用、例えば、プロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素阻害剤によって引き起こされ得る早期老化および脂肪萎縮症の治療に非常に有用である。]
    [0004] 以下の記載において、括弧内の参考文献（Ｘ）は、実施例の最後の参考文献リストを意味する。括弧内に著者名および日付のある参考文献はまた、この文献リストを意味する。]
    背景技術

    [0005] 真核細胞の核は、多孔性２重膜である核膜によって境界が定められており、核と細胞質の２つの区画間の分子交換を制御している。この核膜は核の内容物、すなわち遺伝物質および核ゲノムの機能に必要な酵素的機構の全てを部分的に隔離する。]
    [0006] 核膜は、２種類の同心円状の膜、すなわち小胞体とつながった外膜および内膜から構成される。内膜の内側面には、核ラミナと呼ばれる高密度の繊維網が接している。これは、本質的にラミンの重合体および関連タンパク質からなるタンパク質ネットワークである。脊椎動物では、ラミンは２つのサブクラス、Ａ型のラミン（ラミンＡおよびＣ）ならびにＢ型のラミン（ラミンＢ１、Ｂ２およびＢ３）に区別されており、いずれもラミナの生成に関与している。後者は、核膜の内膜に結合したその他のタンパク質と関連することによって適切な位置に保たれている（例えば、Ｇｒｕｅｎｂａｕｍら、２００５（１９）参照)。]
    [0007] ラミンは、中間径フィラメントファミリー（Ｖ型）に属するフィラメント状タンパク質で、いずれも共通の構造を有し、短い球状Ｎ末端（頭部）部分が複数のアルファヘリックスに構成された長い中央ドメイン（ロッドドメイン）によってもう１つの球状Ｃ末端（尾部）部分から隔てられている。球状の尾部は特に、合成後の核への移行を可能にする核内移行シグナル（ＮＬＳ）を含有する。中央ドメインは、２つの並行したラミン分子が会合し、二量体の「頭尾（ｈｅａｄ−ｔｏ−ｔａｉｌ）」会合によってフィラメントを構成するのを可能にする。この構造により、非常に耐久性のある機械的特性がもたらされる。]
    [0008] ラミンＡおよびラミンＢのみが前駆体合成後に成熟する（Ｇｒｕｅｎｂａｕｍら、２０００（２０）参照）。ラミンＣは直接成熟型で合成される。]
    [0009] ラミンＡおよびラミンＢの前駆体の終端は、特徴的なＣａａＸモチーフである（Ｃはシステインであり、ａは荷電していない脂肪鎖を有するアミノ酸であり、Ｘは任意のアミノ酸であり、この場合はメチオニンである。Ｌｅｖｙ ＆ Ｃａｕ ２００３（２９）参照）。]
    [0010] Ｃ末端ＣａａＸモチーフによって、ファルネシルトランスフェラーゼによる脂肪酸（一般的に、Ｃ１５脂肪酸、ファルネシル）の結合が可能になる。このプレニル化（ファルネシルモチーフは、イソプレニンと呼ばれるＣ５ベースの脂肪族単位から生じる）によって、プレラミンは細胞基質で合成された後、小胞体の膜内に入ることができる。プレラミンは、小胞体の外膜にそれ自体が挿入されておりその活性部位が細胞基質にあるエンドプロテアーゼの作用を受ける。プレラミンＡの特異的エンドプロテアーゼはＦａｃｅ1（またはＺＭＰＳＴＥ２４、亜鉛メタロプロテアーゼ、酵母ＳＴＥ２４ホモログ）であり、一方Ｆａｃｅ２（またはＲｃｅ１、Ｒａｓ変換酵素）はプレラミンＢに特異的である。これらの酵素は、システインとその次の（脂肪族）アミノ酸との間のペプチド結合の加水分解を触媒し、プレラミンを３アミノ酸だけ短縮する。その後、ファルネシル化されたシステインのカルボキシル末端は、イソプレニルシステイン−カルボキシメチルトランスフェラーゼ（ＩＣＭＴ）によって認識され、ＩＣＭＴはエステル化によって該末端にメチル基を結合させる。]
    [0011] プレラミンＡの成熟の場合のみ、引き続きＦａｃｅ１による第２のエンドプロテアーゼ切断が行われ、１５アミノ酸のファルネシルペプチドおよび成熟ラミンＡが放出される。もはや脂肪酸を含んでいないこのラミンＡは可溶性となり、自身の核移行シグナルによって核内に運び込まれ、核ラミナ自体ならびに核区画の残りの部分に局在し、正に核の骨格を構成する（Ｇｒｕｅｎｂａｕｍら、２００５（１９））。他方、成熟ラミンＢは依然としてＣ末端にファルネシル化およびメチルエステル化されたシステインを有している。したがって、成熟ラミンＢは小胞体の外膜に、次いで核膜の核質側の面に挿入された状態を維持し、専ら核ラミナにおいて、成熟ラミナＢが固定されている核膜の内膜下に局在する。]
    [0012] プレニル化とは、システインのチオール基に、炭素原子１５個のファルネシル鎖、したがってファルネシル化によって、または炭素原子２０個のゲラニルゲラニル鎖、したがってゲラニルゲラニル化によって（Ｒｅｉｄら、２００４（３９））、または任意のその他のイソプレン誘導体を結合させることを意味する。]
    [0013] Ｃ末端コンセンサス配列（ＣａａＸ）を認識するファルネシル−トランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）によって触媒されるファルネシル化は、好ましくはモチーフのシステイン残基にファルネシル基を結合させる。]
    [0014] ゲラニルゲラニル化は、モチーフのシステイン残基にゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（ＧＧＴａｓｅ）によってゲラニルゲラニル基を結合させることである。]
    [0015] これらの脂肪酸は、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡに基づいて細胞が特にコレステロール、ステロイド、ヘモグロビンのヘムおよびユビキノンを生成するために使用する生合成方法によって産生される（Ｈａｍｐｔｏｎら、１９９６（２０））。]
    [0016] プレニル化タンパク質のファミリーは、ヒトゲノム中約３００の構成要素を含み、その大多数はＣ末端モチーフＣａａＸによって特定することができる（Ｒｅｉｄら、２００４（３９））。Ｒａｓ、ＲｈｏおよびＲａｂファミリーのタンパク質（Ｌｅｕｎｇら、２００６（２８））、ミトコンドリアへの輸送機能を保証するある種のタンパク質（ＨＤＪ２）、ある種の有糸分裂タンパク質（ＣＥＮＰＥ、ＣＥＮＰＦ）は特にプレニル化されている（Ｗｉｎｔｅｒ−Ｖａｎｎ ＆ Ｃａｓｅｙ、２００５（５１））。一般的に、ＣａａＸモチーフにおいてＸがセリン、メチオニン、システイン、アラニンまたはグルタミン酸である場合、好ましく付加されるイソプレノイドはファルネシルである。Ｘがロイシンである場合、ＣａａＬモチーフの認識は、ゲラニルゲラニル基の転移を触媒するＧＧＴａｓｅによって行われることが好ましいであろう（Ｂａｓｓｏら、２００６（１））。イソプレンから得られたその他の基をこのシステインに結合させることもおそらく可能であるが、文献には記載されていない。]
    [0017] ヒトにおいては、３種類のラミン遺伝子が存在する。１ｑ２１．２−ｑ２１．３に位置するＬＭＮＡ遺伝子（Ｗｙｄｎｅｒら、１９９６（５２））は、選択的スプライシングによってラミンＡおよびラミンＣを生じる。ＬＭＮＡ遺伝子は１２個のエキソンからなる。エキソン１の開始部は、ラミンＡおよびＣに共通の球状Ｎ末端をコードし、エキソン１の端部およびエキソン７の開始部までは、中央のヘリックス部分をコードし、最後に、その他のエキソンが球状Ｃ末端をコードする（Ｌｅｖｙ ＆ Ｃａｕ）、２００３（２９））。]
    [0018] 実際に、該遺伝子はスプライシングの違いによる４種の生成物をコードし、そのうちラミンＣおよびプレラミンＡが主な２つである（Ｌｉｎ ＆ Ｗｏｒｍａｎ、１９９３（３１））。したがって、ラミンＡおよびラミンＣは、プレメッセンジャーのエキソン１０の位置で選択的スプライシング部位を使用して別々に産生され、ラミンＣがエキソン１から１０によってコードされ、ラミンＡがエキソン１から９、エキソン１０の最初の９０塩基対およびエキソン１１および１２（ラミンＡに特異的）によってコードされる。]
    [0019] したがって、プレラミンＡおよびラミンＣのペプチドは、最初の５６６アミノ酸の位置は同一であり、一方、ラミンＣおよびプレラミンＡのＣ末端部はそれぞれ６個および９８個の特異的アミノ酸を含有する。]
    [0020] Ｂ型のラミンは３つの異なるタンパク質（Ｓｈｅｌｔｏら、１９８１（４３））、すなわち、ラミンＢ１、Ｂ２（この２つのアイソフォームが最も代表的である）およびＢ３を含む。ＬＭＮＢ１遺伝子は５ｑ２３．３〜ｑ３１．１に位置し、ラミンＢ１をコードする１１個のエキソンを含む（Ｌｉｎ ＆ Ｗｏｒｍａｎ、１９９５（３０））。ＬＭＮＢ２遺伝子は１９ｐ１３．３に位置し、選択的スプライシング機構によってラミンＢ２およびＢ３をコードする（Ｂｉａｍｏｎｔｉら、１９９２（２））。]
    [0021] ラミンＢが発生の初期段階から細胞全てにおいて構成的に発現されるのに対し、Ａ型のラミンは一般に胚幹細胞には存在せず（Ｓｔｅｗａｒｔら、１９８７（４５））、あらゆる分化した体細胞において発現される。それらの発現は、組織に応じて生存中ずっと調節を受ける（Ｄｕｑｕｅら、２００６（９））。ラミンＡの発現は特異的に阻止されているが、ラミンＣおよびその他のラミンは依然として発現しているマウスは明白な表現型を示さないので、それらの発現は必須ではないものと考えられる（Ｆｏｎｇら、２００６（１４））。]
    [0022] ラミンは、多種多様な機能を有する非常に多数のタンパク質を相手に相互作用し、したがって、ラミンは、ＤＮＡの複製および修復、転写およびスプライシングの制御ならびにクロマチン構造の組織化を含む数多くの核プロセスに関与する（Ｓｈｕｍａｋｅｒら、２００３（４４）、Ｚａｓｔｒｏｗら、２００４（５４）、Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎら、２００４（２６）、Ｇｒｕｅｎｂａｕｍら、２００５（１９）を参照のこと）。ラミナ構造の変化は、多数のヒトの遺伝性病変の原因となる。変化は、ラミン、またはラミナのその他のタンパク質をコードする遺伝子の突然変異に起因する。これらの病変は、総称してラミノパシーとして一緒に分類されている（Ｂｒｏｅｒｓら、２００６（５）、Ｍａｔｔｏｕｔら、２００６（３３））。近年、ラミノパシーの群にも属する病変を引き起こす、ラミン成熟に関与する酵素（特にＦａｃｅ１）の遺伝子の突然変異が特定された（Ｎａｖａｒｒｏら、２００４（３６）および２００５（３５））。]
    [0023] 現時点では、ＬＭＮＢ１遺伝子またはＬＭＮＢ２遺伝子の突然変異に関連したヒトにおける唯一の病変は、ＬＭＮＢ１遺伝子の完全な重複によって引き起こされる白質ジストロフィーである（Ｐａｄｉａｔｈら、２００６（３７））。Ｂａｒｒａｑｕｅｒ−Ｓｉｍｏｎ症候群の患者のＬＭＮＢ２で見出された配列の変種の潜在的な関与については疑問が残る（Ｈｅｇｅｌｅら、２００６（２２））。しかし、ＲＮＡｉ（ＲＮＡ干渉）実験によってインビトロにおいて、ならびにマウスモデルにおいて（Ｖｅｒｇｎｅｓら、２００４（５０））、Ｂ型ラミンが細胞の発生および完全性にとって不可欠であることが示された。実際に、ラミンＢ１欠損はマウスにおける周産期死亡の原因である。さらに、同じＬＭＮＢ１欠損マウスの胚の線維芽細胞の核は、ＬＭＮＡ遺伝子の突然変異を有する患者で観察されたものに類似した、核形態の著しい変化を示す。さらに、ラミンＢが有糸分裂中の分裂紡錘体の形成に必要であることが最近示されており、このことは、ラミンＢが細胞周期の間に活動的で多面的な役割を担い、それらの役割が核の構造の維持に限られるものではないことの立証につながる（Ｔｓａｉら、２００６（４８））。この後者の役割については、最近の文献が、ラミンＢの構造上の機能、すなわちラミンＢ１を人為的に除去した細胞は、細胞内に、回転する「漂う」核を有することを実証している（Ｌｉら、２００７（４５））。２つのラミンＢ１およびＢ２の間に存在する機能上の重複性はまた、これらのラミンの重要性を直接反映するものでもあることは疑いなく、高い淘汰圧をかけ、対応する遺伝子の配列のいかなる可能性のある突然変異の影響も覆い隠している。]
    [0024] ＬＭＮＡ遺伝子の突然変異に起因するラミンＡ／Ｃの機能的変化は、孤立した単独組織に影響を及ぼす軽度なものから周産期において致命的な全身性のものに及ぶ臨床的範囲における多種多様な病変を含む、少なくとも１５の障害の原因である。]
    [0025] ＬＭＮＡ遺伝子のいくつかの突然変異が、核膜中のタンパク質の集合を明らかに変化させ、その機能発現を妨害する。様々な組織の細胞において、核の形態が変化する。すなわち、細胞質中に遺伝物質を押し出すバルジを有することが多い（Ｇｏｌｄｍａｎら、２００４（１８））。]
    [0026] 通常核膜と会合するタンパク質、ラミンＢ、特定の核膜孔タンパク質およびＬＡＰ２タンパク質は、これらのバルジの辺縁には存在しない。]
    [0027] これらの形態学的異常に続いて、機能的変化が生じ最終的に細胞死を引き起こす。ラミノパシーという用語に含まれる病変全ての中で、プレニル化されたタンパク質の異常な蓄積に関連するものだけが本発明に関係がある。]
    [0028] これらには主にハッチンソン−ギルフォード症候群または早老症症候群（Ｄｅ Ｓａｎｄｒｅ−Ｇｉｏｖａｎｎｏｌｉら、２００３（７）、Ｅｒｉｋｓｓｏｎら、２００３（１１））および拘束性皮膚障害（Ｎａｖａｒｒｏら、２００４（３６））が含まれる。これら２つの症候群では、生理病理学的原因は、患者の細胞内における未成熟のファルネシル化プレラミンの蓄積および残存である。]
    [0029] 出生期前後において致死的な拘束性皮膚障害が特徴とする臨床症候は、ほとんどが子宮内での運動を制限する皮膚欠損の結果である。この病状は非常にまれである。皮膚は硬く張りつめており、所々崩壊し、例えば腋窩または頚部での裂傷を引き起こす。睫毛、眉および体毛は存在しないか、または非常にまばらである。羊水過多であることが多く、胎児の運動の減少が妊娠６ヵ月から認められる。骨格レベルでは、Ｘ線撮影によって、あらゆる関節における収縮、先天性垂直距骨、貧弱で形成異常の二分割された鎖骨、細い肋骨、管状の腕部長骨および頭蓋の脱ミネラル化が示される。致死的な拘束性皮膚障害は劣性の常染色体によって遺伝する。]
    [0030] ＬＭＮＡおよびＺＭＰＳＴＥ２４／Ｆａｃｅ１の突然変異がこの病変について報告されている（Ｎａｖａｒｒｏら、２００４（３６））。いずれの場合も、生理病理学的機構は同じで、プレラミンＡは成熟することができず（Ｆａｃｅ１の無発現変異、またはプレラミンＡの突然変異による切断部位の消失）、ファルネシル化されたまま、したがって核膜に挿入されたまま維持される。細胞内におけるこれらの異常な前駆体の蓄積および残存は、おそらくラミンＢおよびＣがそれぞれの相手と正常に相互作用するのを妨げ、細胞の死、そして直ちに患者の死亡を引き起こす。当初考えられたように、細胞毒性をもたらすのは成熟ラミンＡの欠如ではなくファルネシル基の残存であることが、明白に実証された（Ｆｏｎｇら、２００４（１６））。]
    [0031] ２００３年４月、下顎末端異形成症および早期老化を引き起こすある種の疾患に共通の症状の重複に基づいて、本発明者らは、早老症すなわち早期老化の最も典型的で最も深刻な形態が、ＬＭＮＡ遺伝子の突然変異に起因することを示した（Ｄｅ Ｓａｎｄｒｅ−Ｇｉｏｖａｎｎｏｌｉら、２００３（７））。ハッチンソン−ギルフォード症候群とも呼ばれるこの疾患に罹患した小児は、最大で正常個体よりも１０倍速い加速老化を患い、平均余命は１３年以下である。ヨーロッパでは、およそ６００万人に１人の小児が罹患する。症状は、皮膚の老化、禿頭症、顎の大きさの縮小および老化に関係する問題、例えば関節の硬直および心血管障害である。心筋梗塞またはアテローム性動脈硬化を含む心血管障害は、死亡の原因となることが多い。]
    [0032] 関与すると考えられる突然変異で、ＬＭＮＡ遺伝子のエキソン１１に位置するものは、プレｍＲＮＡの潜在的スプライシング部位を活性化し、１５０ヌクレオチドが欠失したｍＲＮＡを生じる（Ｄｅ Ｓａｎｄｒｅ−Ｇｉｏｖａｎｎｏｌｉら、２００３（７）、Ｅｒｉｋｓｓｏｎら、２００３（１１））。この欠失ｍＲＮＡは、正常なラミンＡに成熟することができない異常なプレラミンＡ、プロゲリンに関与し、すなわち、プロテアーゼ認識部位を含むエキソン１１の５０個のアミノ酸が存在しないことにより、プロゲリンの２回目の切断が妨げられ、そのＣ末端にファルネシル基が維持される。したがってプロゲリンは核膜の核質側の面に挿入されたままとなり、核膜は特徴的な変化、すなわち細胞基質への核質のバルジおよび辺縁部ヘテロクロマチンの分布異常を有する（Ｇｏｌｄｍａｎら、２００４（１８））。さらに、プロゲリンの細胞毒性の原因は、成熟（切断、メチル化）を担う酵素のうちのいくつかが局在する小胞体包膜への固定にも必要とされるファルネシル基の残存である（Ｆｏｎｇら、２００４（１６））。]
    [0033] これらの全身性の病変は、通常老化に関連する徴候の早期出現を伴うという特殊な特徴を有する。これらに共通する生理病理学的特徴は、プレニル化ラミンを生成し、記載した結果を伴うことである。]
    [0034] 最近の２つの研究によって、切断型または非切断型のファルネシル化プレラミンの核内蓄積を低減すると、細胞表現型の出現が有効に阻止されることが示された。第１の研究は、Ｆａｃｅ１プロテアーゼが欠損している早老マウスモデルに対して実施された（Ｐｅｎｄａｓら、２００２（３８））。このマウスを、半量のラミンＡを発現するマウス（Ｌｍｎａ＋／−マウス）と交配させると、Ｆａｃｅ１の欠如の影響が軽減される（Ｖｅｒｅｌａら、２００５（４９））。第２の研究は、潜在的スプライシング部位を標的とするモルホリノ（アンチセンスオリゴヌクレオチド）によってＨＧＰＳ患者の細胞を処理すると突然変異表現型が排除されることを示している（Ｓｃａｆｆｉｄｉ ＆ Ｍｉｓｔｅｌｉ、２００５（４３））。]
    [0035] いくつかの最近の研究（Ｓｃａｆｆｉｄｉ ＆ Ｍｉｓｔｅｌｉ、２００６（４２）参照）は、生理的な老化プロセスにおけるラミンＡの関与を示している。特に、生理的な老化の間に、エキソン１１の潜在的スプライシング部位を密かに使用して、プロゲリンはいかなるＬＭＮＡ遺伝子突然変異も有さない細胞によって合成されることが示された。このプロゲリンはラミナの細胞核の辺縁部に局在する。「正常に」老化している患者の細胞の核は、偶発的なスプライシング事象によって引き起こされるラミノパシーに特徴的なバルジを有することができ、このことが異常な細胞機能を引き起こし、おそらく少なくとも部分的に老化に関与するのであろう。]
    [0036] インビボにおいて、皮膚では、プロゲリンはまた、皮膚線維芽細胞および表皮細胞の小集団によって合成され、細胞内に年齢と共に蓄積する。したがって、プロゲリンは、皮膚老化のマーカーとなることができた（ＭｃＣｌｉｎｔｏｃｋら、２００７（３４））。]
    [0037] 同一の分子機構が、早老症の個体における早期老化の徴候の原因となり、はるかに低いレベルで、突然変異を有さない個体の生理的な老化に関与するように思われる。]
    [0038] 先行技術では、プロゲリンの病的な産生によって引き起こされた細胞表現型の改善への２つの治療的取り組みが記載されている。これらの解決策の第１は、エキソン１１のこの潜在的スプライシング部位を、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて（Ｓｃａｆｆｉｄｉ ＆ Ｍｉｓｔｅｌｉ、２００５（４１））、またはｓｉＲＮＡを生産するレトロウイルスを用いて（Ｈｕａｎｇら、２００５（２５））処理することにより「マスキング」して、スプライセオソームによる使用をごく単純に阻止することである。その結果はインビトロでは有望であるが、これは「遺伝子」療法であり、この取り組みに基づく薬物の開発は、インビボでの効果を得るためのＯＡＳベクター化に関係する不都合全てを伴い、極めて長期的で複雑である。第２の解決策は、ファルネシルトランスフェラーゼ、すなわちファルネシルピロリン酸からプレラミンへのファルネシル基の転移を触媒する酵素を阻害することからなる。このような阻害剤（ＦＴＩ）を使用する場合、培養物のＨＧＰＳ（早老症）細胞において部分的にのみ「正常な」核膜が回復し、ＲＤマウス（ＫＯＺＭＰＳＴＥ２４）の生存率は改善される（Ｇｌｙｎｎ ＆ Ｇｌｏｖｅｒ、２００５（１７）、Ｃａｐｅｌｌら、２００５（６）、Ｔｏｔｈら、２００５（４７）、Ｆｏｎｇら、２００６（１５））。]
    [0039] しかし、ファルネシル化の阻害は代償性のゲラニルゲラニル化を誘導し得る（Ｂｉｓｈｏｐら、２００３（３）、Ｖａｒｅｌａら、２００８（５４再出）。]
    [0040] さらに、ＦＴＩはプロテアソームを阻害して細胞周期の停止を引き起こすことが最近報告された（Ｄｅｍｙａｎｅｔｓら、２００６（８）、Ｅｆｕｅｔ ＆ Ｋｅｙｏｍａｒｓｉ、２００６（１０））。したがって、この処理が、おそらくユビキチン化はされるがプロテアソームによって分解されないプロゲリンの核質中への蓄積を引き起こすことは間違いない。]
    [0041] また、インビボにおけるプロゲリンのファルネシル化率の低下は非常に低く、５％程度であることが最近の研究で報告されているが（Ｙｏｕｎｇら、２００６（５３））、これはインビトロで観察された核の形態の回復を説明するには十分でない。]
    [0042] 最後に、ＦＴＩはタンパク質のプレニル化経路のうち１経路のみに特異的であり、翻訳後のプレニル化の一般的阻害剤と考えることはできない。]
    [0043] さらに、この経路の酵素のうちの１つであるメバロン酸キナーゼが全く存在しないと幼少時に死亡することが報告されている（この酵素をコードする遺伝子の機能のホモ接合型突然変異による喪失、Ｈｏｆｆｍａｎｎら、２００３（２４）によって報告された症候群）。]
    [0044] 抗ＨＩＶ治療および副作用
    １．抗レトロウイルス治療を受けたＨＩＶ感染患者は、遺伝的早老性症候群の患者に認められるのと同等の加速老化の臨床的および生物学的徴候を示す。]
    [0045] 抗レトロウイルス治療、すなわち、ヌクレオシド系（ＮＲＴＩ）または非ヌクレオシド系（ＮＮＲＴＩ）の逆転写酵素阻害剤およびウイルスプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、ＡＩＤＳ感染患者の寿命を延長させることができ、その結果「生理学的な」老化が出現する（Ｃａｓａｕ ２００５、Ｌｅｖｙら、２００３）。]
    [0046] しかし、感染自体および抗レトロウイルス治療は遺伝的加速老化症候群の患者に見られるのと同じ臨床的および生物学的徴候を示す（これらの症候群の最近の概説は、Ｎａｖａｒｒｏら、２００６を参照）。]
    [0047] ある種の症状はウイルス感染に直接関係すると思われる：
    例えば、癌およびアテローム性動脈硬化の素因に関連した早期老化症候群であるウェルナー症候群（ＯＭＩＭ２７７７００）におけるヘリカーゼの突然変異は、ＨＩＶ−１のＬＴＲのトランス活性化およびウイルスの複製に不可欠の細胞タンパク質補助因子を漸加させる。感染細胞ではヘリカーゼの利用が極めて少ないため、老化および免疫抑制を引き起こし得る（Ｓｈａｒｍａら、２００７）。]
    [0048] マクロファージにおけるコレステロール輸送の変化がもう１つの例である。ウイルスタンパク質Ｎｅｆは、コレステロール流出を担うＡＢＣファミリーのパーミアーゼを阻害する（ＢｕｋｒｉｎｓｋｙおよびＳｖｉｒｉｄｏｖ、２００６；Ｍｕｊａｗａｒら、２００６；ＷａｎｇおよびＲａｄｅｒ、２００７）。マクロファージにコレステロールが蓄積すると、マクロファージは血管壁におけるアテローム斑の形成に関与する泡沫細胞に転換する（Ｐｅｎｎｉｎｇｓら、２００６）。抗レトロウイルス薬はまた、マクロファージのコレステロール流出を阻害し、アテローム斑の形成に関与する（Ａｚｚａｍら、２００６；Ｄｒｅｓｓｍａｎら、２００３；Ｗａｎｇら、２００７）。]
    [0049] 数多くの臨床的および生物学的徴候はまた、抗レトロウイルス治療の結果であるものと思われる：抗レトロウイルス治療は、遺伝的早老性症候群、例えば、ハッチンソン−ギルフォード症候群（ＯＭＩＭ１７６６７０、Ｈｅｎｎｅｋａｍ、２００６参照）、下顎末端異形成症（ＯＭＩＭ２４８３７０）および致死性新生児型、ラミンＡおよびＣをコードするＬＭＮＡ遺伝子の変異またはラミンＡに成熟する間のプレラミンＡの切断に関与するＺＭＰＳＴＥ２４プロテアーゼ（ＦＡＣＥ１）の変異に関連した拘束性皮膚障害（ＯＭＩＭ２７５２１０）に認められる徴候を再現する：]
    [0050] ・脱毛症（Ｔｏｒｒｅｓら、２００７；Ｗｉｗａｎｉｔｋｉｔ、２００４）、感染性皮膚化学的徴候とは無関係である（Ｍａｕｒｅｒ、２００５）。]
    [0051] ・骨格系の異常、特に骨粗鬆症（BｒｏｗｎおよびＱａｑｉｓｈ、２００６；ＴｈｏｍａｓおよびＤｏｈｅｒｔｙ、２００３)、そのためにビタミンＤおよびビホスホネートによる正常化が提案されてきた（Ｍｏｎｄｙら、２００５）。]
    [0052] ・筋萎縮症（Ｒｅｓｔｒｅｐｏら、２００６；Ｒｅｓｔｒｅｐｏら、２００４；Ｔｅｈｒａｎｚａｄｅｈら、２００４ａ；Ｔｅｈｒａｎｚａｄｅｈら、２００４ｂ）、特定の抗レトロウイルス治療によって阻害される（以下参照）２つのタンパク質分解系であるユビキチン−プロテアソーム系（ＣｏｉｓｔｅｌｌｉおよびＢａｃｃｉｎｏ、２００３）またはカルパイン（ＢａｒｔｏｌｉおよびＲｉｃｈａｒｄ、２００５；Ｃｏｓｔｅｌｌｉら、２００５）が関連。カルパイン３の筋突然変異は、肢帯型筋ジストロフィー（ＬＧＭＤ２Ａ、ＯＭＩＭ２５３６００、Ｒｉｃｈａｒｄら、１９９５）形態の原因で、最初の徴候の１つが好酸球性筋炎である（Ｋｒａｈｎら、２００６）。]
    [0053] ・心筋症（Ｂａｒｂａｒｏ、２００３；Ｒｅｓｔｒｅｐｏら、２００６）、心血管系の合併症（以下参照）とは関係なく、ＮＲＴＩのミトコンドリア毒性と関連がある（Ｌｅｗｉｓ、２００３）。]
    [0054] ・心血管異常（ＭｏｎｄｙおよびＴｅｂａｓ、２００７）であって、脂質代謝障害（Ｈｕｉ、２００３；Ｊｏｎｅｓら、２００５；Ｍｏｙｌｅ、２００７）、アテローム（ｄｅ Ｓａｉｎｔ Ｍａｒｔｉｎら、２００６；ＴｈｏｍａｓおよびＳｍａｒｔ、２００７；ｖａｎ Ｗｉｊｋら、２００６）、内皮細胞病変（Ｃｈｅｎら、２００５；Ｊｉａｎｇら、２００６；Ｚｈｏｎｇら、２００２）および脂肪細胞分化異常（Ｋｉｍら、２００６；Ｒｏｃｈｅら、２００２）を伴う。脂質代謝異常は、スタチン（Ｂｅｎｅｓｉｃら、２００４；Ｌｉａｎｇら、２００６；Ｍａｌｏｎら、２００６）またはコレステロールの腸吸収阻害剤（Ｎｅｇｒｅｄｏら、２００６）によって治療することができた。メタボリック症候群において変化するパラメータのいくつかを部分的に正常化するプラバスタチン（Ｙａｍａｇｉｓｈｉら、２００６）は、コレステロール血症をあまり改善することなく皮下脂肪組織の増加を引き起こす（Ｇｈａｒａｋｈａｎｉａｎら、２００６；Ｍａｌｌｏｎら、２００６）ことに注意されたい。]
    [0055] ・低アンドロゲン血症に関連した臨床徴候は男性において頻繁に認められ（Ｃｏｈａｎ、２００６）、ＨＩＶ陽性の女性の早期閉経の症例は、いくつかの出版物の主題である（Ｃｏｈａｎ、２００６、Ｆｅｒｒｅｉｒａら、２００７）。]
    [0056] ウイルスプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、プロテアーゼを含む複数の細胞標的を有する：
    ・プロテアソームの阻害（Ｐｉｃｃｉｎｉｎｉら、２００５）は、数多くの細胞機能、すなわちタンパク質代謝回転、細胞周期制御、アポトーシス、遺伝子転写、シグナル伝達、老化、ストレス応答など（Ｎａｕｊｏｋａｔら、２００７）に対するタンパク質分解性の会合の役割によって、変化に富んだ結果を有する。例えば、ＰＩが脂肪細胞分化を阻害する方法の１つには、脂肪細胞分化に関与するメタロプロテアーゼ（亜鉛）ＭＭＰ９をコードする遺伝子の転写を制御するＮＦｋＢ転写調節因子が産生されないことが必要である（Ｂｏｕｒｌｉｅｒら、２００５；Ｄｅ Ｂａｒｒｏｓら、２００７）。]
    [0057] ・別の例は、インシュリンが関与するシグナル伝達経路である（Ｒｕｄｉｃｈら、２００５；Ｓｃｈｕｔｔら、２００４）。ＰＩは、インシュリン分解酵素の活性を阻害し（Ｈａｍｅｌら、２００６）、インシュリン分泌を担うカリウムチャンネルを遮断し（Ｎｅｙｅら、２００６）、Ｇｌｕｔ４グルコース輸送体と相互作用し、（Ｈｅｒｔｅｌら、２００４）、輸送体の原形質膜への挿入を妨害する（Ｈｒｕｚ、２００６；Ｐａｒｋｅｒら、２００５）。]
    [0058] ・同様に、ＰＩは、ＩＧＦ１を含むチロシンキナーゼ活性受容体の活性化によって関与するＡｋｔキナーゼによるシグナル伝達経路を遮断する（Ｇｕｐｔａら、２００５）。ＩＧＦ１は、筋萎縮または筋肥大を直接制御する（Ｇｌａｓｓ、２００３）。]
    [0059] ・ＰＩは、Ｃａ＋＋依存性の細胞基質プロテアーゼであるカルパインを阻害することによって抗アポトーシス効果を発揮し（Ｇｈｉｂｅｌｌｉら、２００３；Ｌｉｃｈｔｎｅｒら、２００６）、自己貪食液胞の形成に不可欠なＡＴＧ５切断によるアポトーシス−自己貪食のバランスを制御する（Ｙｏｕｓｅｆｉら、２００６）。]
    [0060] ・２種類のその他の酵素系、すなわち、腸または肝臓のサブファミリー３Ａの特定のＰ４５０シトクロム（Ｇｒａｎｆｏｒｓら、２００６）はＰＩによって阻害され、一方、サブファミリー２Ａのその他のＰ４５０シトクロムはその他の輸送体（Ｄｉｘｉｔら、２００７；Ｙｅｈら、２００６）と同時に誘導され（Ｙｅｈら、２００６）、ＲＥにおけるグルクロン酸抱合、特にビリルビンのグルクロン酸抱合（Ｚｈａｎｇら、２００５）は、ＰＩによって阻害される。]
    [0061] ・複数の酵素活性の阻害、すなわち、プロテアソームが小胞体ストレス、ＵＰＲ（小胞体ストレス応答）の活性化および転写調節因子が出現した核の小胞体のシグナル伝達機構の関与を誘導する（Ｚｈｏｕら、２００６）。数多くの出版物が、コレステロールを含む脂質の代謝を調節する遺伝子の活性化を制御するＳＲＥＢＰ（ステロール応答因子結合タンパク質）アイソフォームの量の増加を示している（Ｃｏｌｇａｎら、２００７；Ｍｉｓｅｒｅｚら、２００２；Ｎｇｕｙｅｎら、２０００；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、２００４；Ｚｈｏｕら、２００６；Ｚｈｏｕら、２００５）。ＰＩによるＳＲＥＢＰ転写の誘導はまた、分化プロセスにおける脂肪細胞のトランスクリプトームの研究（チップ、定量的ＰＣＲ）によっても示されており（Ｐａｃｅｎｔｉら、２００６）、その効果はユビキチン−プロテアソーム系によってＳＲＥＢＰが分解されないと増加する。]
    [0062] ＰＩは、肝細胞および脂肪細胞におけるＳＲＥＢＰの核内蓄積を誘導し、脂質代謝に影響を及ぼす（脂肪酸およびコレステロールの合成を増加させる）（Ｈｕｉ、２００３；Ｒｉｄｄｌｅら、２００１）。]
    [0063] ・脂肪細胞のインビトロ分化を分析している同じパリのチームによる３つの文献は、ＰＩがインシュリン抵抗性症候群、すなわちラミンＡ局在の異常と関連した核質におけるＳＲＥＢＰの局在異常を引き起こし（Ｃａｒｏｎら、２００１）、ＳＲＥＢＰ切断を阻害し（ゴルジプロテアーゼＳ−１ＰおよびＳ−２Ｐによる、Ｓｅｉｄａｈら、２００６参照）、脂質代謝酵素の合成に影響を及ぼし、すなわちラミンＡの成熟異常が生じるが、ラミンＢの成熟は変化せず（Ｃａｒｏｎら、２００３）、ＬＭＮＡ遺伝子の変異に関連した脂肪萎縮症に認められるミトコンドリアストレスとＰＩ処理によって得られたストレスは類似している（Ｃａｒｏｎら、２００７）ことを次々と示している。]
    [0064] これらの研究の利点の１つは、特定のＰＩがプレラミンＡの成熟に関与するプロテアーゼ（ＦＡＣＥ１またはＺＭＰＳＴＥ２４）を阻害することを強く示唆していることで、データはアメリカのチームによって確かめられた（Ｃｏｆｆｉｎｉｅｒら、２００７）。対照的に、これらのＰＩは、切断が成熟に必要なプレラミンＢの切断だけでなくＲａｓ単量体タンパク質Ｇの切断に関与するプロテアーゼＦＡＣＥ２（またはＲｃｅ１、Ｒａｓ変換酵素１）の活性には影響を及ぼさない（ＷｒｉｇｈｔおよびＰｈｉｌｉｐｓ、２００６）。最近の定量的ＲＴ−ＰＣＲ研究によって、ＰＩはラミンＣをコードするｍＲＮＡの量を変化させずにラミンＡをコードするｍＲＮＡの量の減少を引き起こすことが示されている（Ｍｉｒａｎｄａら、２００７）。]
    [0065] ・ＰＩは、ミトコンドリアに向かうシグナルの切断、ミトコンドリアタンパク質の再生およびミトコンドリアの融合およびアポトーシスに関連する特定のミトコンドリアＧＴＰａｓｅ（ＯＰＡ１）の制御を担うミトコンドリアプロテアーゼを阻害する（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら、２００２；Ｒｏｅｈｌ ＷｈｉｔｅおよびＬａｕｒｉｎｇ、２００７）。]
    [0066] ・カルパインに対する作用とは関係なく（前記参照）、ＰＩは、アポトーシス誘発刺激によって引き起こされる内膜の脱分極をタンパク質ＵＣＰ２で遮断することによって、Ｔリンパ球に抗アポトーシス効果を発揮する（Ｍａｔａｒｒｅｓｅら、２００３；Ｍａｔａｒｒｅｓｅら、２００５）。]
    [0067] ・したがって、ＰＩはこうしてＡＩＤＳウイルスに特異的なアスパルチルプロテアーゼの様々な酵素を阻害することに注意されたい（Ｄｕｎｎら、２００２）。文献は現在この点に関しては言及してないが、ＰＩはまた、ある種の真核細胞アスパルチルプロテアーゼ（「Ｄｅｇｒａｄｏｍｅ」：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｎｉｏｖｉ．ｅｓ／ｄｅｇｒａｄｏｍｅ／のサイトを参照）、例えば、ペプチダーゼペプチドシグナルであるプレセリン、またはユビキチン化タンパク質を分解するためにプロテアソームおよびユビキチン化タンパク質の両方に結合できるＤｄｉ１（ＤＮＡ損傷誘導タンパク質）を阻害することができる（Ｓｉｒｋｉｓら、２００６）。]
    [0068] ウイルスのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）はまた複数の細胞標的を有し、そのうちの最も重要なものの１つがミトコンドリアである：
    ・あまり研究されていないウイルスの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、Ｔ細胞系のアポトーシスを誘導する間、ウイルス酵素に対してより特異的な作用を有するものと思われる（Ｐｉｌｏｎら、２００２）。]
    [0069] ・ＮＲＴＩは、核ＤＮＡに組み込まれ（Ｏｌｉｖｅｒｏら、１９９９）、その突然変異誘発効果が細胞周期の遮断の原因となり得る（Ｏｌｉｖｅｒｏら、２００５）。ミトコンドリアのＤＮＡ複製および修復（ＨｕｄｓｏｎおよびＣｈｉｎｎｅｒｙ、２００５）を担うガンマポリメラーゼＤＮＡの突然変異が報告された（Ｙａｍａｎａｋａら、２００７）。]
    [0070] ・少数の出版物によって、ＮＲＴＩは、分枝を組み込んだ糖前駆体のゴルジ体におけるヌクレオチド輸送体を妨害することによって、Ｎ−グリコシル化（小胞体における）、Ｏ−グリコシル化および分枝を組み込んだ糖の改変（ゴルジ体における）を阻害することが示されている（Ｌｉｚｚｉら、２００７）。いくつかの筋ジストロフィーは、グリコシル化の遺伝的異常に関連している（Ｍｕｎｔｏｎｉら、２００４；ＰｅｒｃｉｖａｌおよびＦｒｏｅｈｎｅｒ、２００７）。]
    [0071] ・ＮＲＴＩは、特殊化された輸送体ファミリーによってミトコンドリアマトリクスのデオキシヌクレオシド２リン酸に輸送され、ＤＮＡポリメラーゼガンマによってミトコンドリアＤＮＡに組み込まれる前にミトコンドリアキナーゼによってリン酸化される（Ｐａｌｍｉｅｒｉ、２００４）。]
    [0072] ・ＮＲＴＩの遺伝毒性は、ミトコンドリアＤＮＡ突然変異率の増加およびミトコンドリアにおけるそのコピー数の減少の原因となる（ＫｏｈｌｅｒおよびＬｅｗｉｓ、２００７、Ｏｌｉｖｅｒｏ、２００７）。]
    [0073] ・ミトコンドリアＤＮＡの異常およびＤＮＡポリメラーゼガンマ作用の異常は、呼吸鎖およびＡＴＰ合成酵素の複合体を、核ゲノムによってコードされ移入されたタンパク質と共に構成する内膜の１３個のタンパク質の合成に影響を及ぼす。ミトコンドリアＤＮＡおよびそのポリメラーゼの破壊は、例えば、シトクロム酸化酵素ＩＩの量の減少（Ｖｉｄａｌら、２００６）、活性酸素種（ＲＯＳ）の産生（Ｊｉａｎｇら、２００７）と共に脂肪萎縮症および心血管合併症に関与する肝細胞、脂肪細胞、心筋細胞および上皮細胞への影響の原因となる。]
    [0074] 血漿乳酸レベルの上昇は、抗レトロウイルス治療によって引き起こされるミトコンドリア機能不全の判定基準の１つである（２００７；Ｊｏｈｎら、２００１）。]
    [0075] ・ＮＲＴＩはまた、テロメラーゼ活性を阻害し、テロメアの短小化を引き起こす（Ｏｌｉｖｅｒｏ、２００７；Ｙａｍａｇｕｃｈｉら、２００１）。]
    [0076] 結論として、抗レトロウイルス治療は正常な老化または加速老化を説明しようとするいくつかの細胞理論において一緒に分類された代謝機構および経路に影響を及ぼす：
    ・「ミトコンドリア理論」：
    ・ＬＭＮＡ遺伝子が早老症に関与するという発見と共に２００３年に出現した「核およびラミン」理論、
    ・「テロメア」理論、
    ・特にタンパク質ｐ５３、ＮＦ−κＢによる「遺伝子転写調節」理論、
    ・いくつかが膜受容体によって活性化されるシグナル伝達経路の関与する「代謝」理論、
    ・早期老化、または対照的に、寿命延長のいくつかの動物モデルは、これらの理論のそれぞれに関与する代謝経路と相互作用の間、細胞規模では細胞基質と特にタンパク質分解機構との間（Ｇｒｉｌｌａｒｉら、２００６）、ミトコンドリア、核および原形質膜の間（Ｉｒｍｉｎｇｅｒ−Ｆｉｎｇｅｒ、２００７；Ｋｅｎｙｏｎ、２００５；ＭａｒｔｉｎおよびＬｏｅｂ、２００４；ＱｕａｒｒｉｅおよびＲｉａｂｏｗｏｌ、２００４）に部分的重複があることを示している。]
    [0077] 早期老化、または対照的に、寿命延長のいくつかの動物モデルは、これらの理論のそれぞれに関与する代謝経路と相互作用の間、細胞規模では細胞基質と特にタンパク質分解機構（Ｇｒｉｌｌａｒｉら、２００６）、ミトコンドリア、核および原形質膜の間（Ｉｒｍｉｎｇｅｒ−Ｆｉｎｇｅｒ、２００７；Ｋｅｎｙｏｎ、２００５；ＭａｒｔｉｎおよびＬｏｅｂ、２００４；ＱｕａｒｒｉｅおよびＲｉａｂｏｗｏｌ、２００４）に部分的重複があることを示している。]
    [0078] ２．老化の「ミトコンドリア」理論（添付の図６）
    老化のミトコンドリア理論の主要な３つの構成成分は、ｉ／呼吸鎖の複合体ＩおよびＩＩによる活性酸素種（ＲＯＳ）産生の増加、ｉｉ／それらの機能不全の進行、ならびにｉｉｉ／ミトコンドリアＤＮＡ損傷の蓄積である（Ｂａｌａｂａｎら、２００５；Ｍｅｉｓｓｎｅｒ、２００７；Ｗａｌｌａｃｅ、２００５）。] 図６
    [0079] ミトコンドリアＤＮＡは、ＤＮＡポリメラーゼガンマを標的とするＲＯＳの影響に対して核ＤＮＡよりも敏感である（Ｇｒａｚｉｅｗｉｃｚら、２００２；Ｒｉｃｈｔｅｒら、１９８８）。プルーフリーディング機能においてＤＮＡポリメラーゼガンマ発現が欠如している２種類のマウスモデルは、ミトコンドリアＤＮＡの突然変異によって老化が加速していることを示す（Ｋｕｊｏｔｈら、２００５；Ｔｒｉｆｕｎｏｖｉｃら、２００４）。ＲＯＳのミトコンドリア毒性は、寿命が延長しているトランスジェニックマウスモデルではミトコンドリアに対するペルオキシソームカタラーゼの過剰発現によって除去することができる（Ｓｃｈｒｉｎｅｒら、２００５）。]
    [0080] ヒトにおいて、老化には、呼吸鎖の機能を含むミトコンドリア機能の低下（Ｓｈｏｒｔら、２００５；Ｔｒｉｆｕｎｏｖｉｃら、２００５）、および神経変性疾患に非常に特異的に認められるミトコンドリアＤＮＡ欠落の増加（Ｂｅｎｄｅｒら、２００６；Ｋｒａｙｔｓｂｅｒｇら、２００６）が伴う。]
    [0081] まだ理解の不十分なミトコンドリアから核へのシグナル伝達機構によって、特に老化段階またはＲＯＳ誘導性病理においてタンパク質ｐ３２が関与するようになっている（Ｊｉａｎｇら、１９９９；Ｓｔｏｒｚ、２００６）。核ゲノムによってコードされ、次いでミトコンドリアマトリクスに輸送されたこのタンパク質は、転写（Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙら、２００４）およびｍＲＮＡのスプライシング（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ−Ｍａｈｒｔら、１９９９）を制御する核質に再度搬出される（Ｂｒｏｋｓｔａｄら、２００１）。このタンパク質は、核膜の核質面に局在するラミンＢ受容体と相互作用する（Ｍｙｌｏｎｉｓら、２００４；ＳｉｍｏｓおよびＧｅｏｒｇａｔｏｓ、１９９４）。]
    [0082] 核からミトコンドリアへのシグナル伝達機構には、細胞基質で合成され、次にミトコンドリアへ輸送される、核ゲノムによってコードされる約１５００個のタンパク質が関与する（Ｃａｌｖｏら、２００６；Ｔｒｕｓｃｏｔｔら、２００３）。]
    [0083] これらのタンパク質の中で、ｐ５３はマウスモデルにおける加速された老化に関与し（Ｔｙｎｅｒら、２００２）、「核」理論の場合では調節解除に関係する（以下参照）。タンパク質ｐ５３はミトコンドリアでの呼吸を制御し（Ｍａｔｏｂａら、２００６）、核遺伝子転写を制御することによって酸化促進物質および抗酸化物質としての効果を発揮する（ＢｅｎｓａａｄおよびＶｏｕｓｄｅｎ、２００５；Ｓａｂｌｉｎａら、２００５）。ｐ５３は、ＤＮＡポリメラーゼガンマと相互作用することによってミトコンドリアＤＮＡの安定性を維持する（Ａｃｈａｎｔａら、２００５）。]
    [0084] 最後に、ミトコンドリア分裂（分割）および融合の機構は、ミトコンドリア外膜（Ｄｒｐ１、ミトフシンなど）およびミトコンドリア内膜（ＯＰＡ１）の複数のＧＴＰアーゼおよび複数の関連タンパク質（Ｆｉｓ１など）に関連があり、細胞老化プロセスを調節し、すなわち融合が持続してミトコンドリアネットワークが延長すると細胞老化プロセスが誘導され、内膜の２面の間の潜在的な違いが減少し、ＲＯＳの産生およびＤＮＡ病変が増加する。これらの表現型の変更は、ミトコンドリアネットワークを分断することによって中和される（Ｌｅｅら、２００７）。]
    [0085] ３．「核およびラミン」理論における遺伝的加速老化症候群の機構
    ラミンは、核質に限定して局在する中間体フィラメント形成タンパク質である。ＬＭＮＡ遺伝子は主に、選択的スプライシングによって生成されるラミンＡおよびＣをコードする。２種類のその他の遺伝子はラミンＢ１およびＢ２をコードする。]
    [0086] ラミンＡおよびＢは、細胞基質内において前駆体の形態で合成され、複数の成熟ステップを受ける。３種類のタンパク質は、Ｃ末端にＣａａＸボックス（システイン、２個の脂肪族アミノ酸、１個の無関係なアミノ酸）を有する。このＣａａＸ配列は、ラミンＡおよびＢ（およびヒトゲノムの約３００個のその他のタンパク質）をファルネシル化することができる。ファルネシル残基（１５個の炭素原子を有するイソプレノイド）は、コレステロール合成経路の中間ステップで合成される（添付の図７）。細胞基質酵素、ファルネシルトランスフェラーゼはシステインのファルネシル残基に結合させる。] 図７
    [0087] 脂肪酸残基の存在によって、小胞体（ＥＲ）の包膜の細胞基質層にプレラミンＡおよびＢを固定することができる。その後プレラミンＡおよびＢはＦＡＣＥ１（ＺＭＰＳＴＥ２４）またはＦＡＣＥ２（Ｒｃｅ１）それぞれによって切断され、Ｃ末端最後の３個のアミノ酸ａａＸを失う。ＥＲの包膜にまだ固定されているタンパク質は、既にファルネシル化されているシステインにメチル基を結合する第２の酵素、ＩＣＭＴの作用を受ける。]
    [0088] ラミンＢの成熟は、このステップで終結する。これらのタンパク質はＥＲの核膜面、次いで核膜の細胞基質面を滑り、核膜孔を通過し、核膜の核質層に局在して、そこでこれらのタンパク質は核ラミナの形成に関与するようになり、ラミンＢ受容体を含む複数のタンパク質と相互作用する。核膜に固定されることによって、ラミンＢは核マトリクス中には存在せず、核質内にあって核膜からは遠位にある。]
    [0089] 同一Ｃ末端システイン上でファルネシル化され、カルボキシメチル化されたプレラミンＡは、最後の１５個のアミノ酸がＦＡＣＥ１によって（おそらくＲｃｅ１によって）タンパク質分解的に切断することによって最終的な成熟ステップを受ける。ラミンＡはＥＲへの固定が解除されて可溶性になり、全可溶性タンパク質のように、必要な移行複合体を動員する核内移行シグナルによって核膜孔を通って核質内へ輸送される（ラミンＣのように）（添付の図８）。] 図８
    [0090] 核質において、ラミンＡ（およびＣ）は、核膜下の核ラミナに局在し、核膜の核質層に挿入された数多くのタンパク質と相互作用する。ラミンＡおよびＣはまた（ラミンＢとは異なり）、核質の残部に分散し、核マトリクスまたは核骨格の形成に関与するようになる（添付の図６）。] 図６
    [0091] 核マトリクスは、核ゲノムの機能、すなわち、複製、ＤＮＡ修復、ＲＮＡ転写、ｍＲＮＡスプライシング、その他のＲＮＡの成熟などを制御し、ラミンＡおよびＣを含むその構成要素は、遺伝的ラミノパシーで認められた異常によって示されるように、核質に輸送された多数のタンパク質（ｐ５３、ＳＲＥＢＰなど）と相互作用する（Ｂｒｏｅｒｓら、２００６；Ｖｌｃｅｋら、２００１；ＶｌｃｅｋおよびＦｏｉｓｎｅｒ、２００６）。核膜および膜貫通タンパク質の核質勾配、ならびにラミナのラミンは、使用前および遺伝子発現調節中に転写調節因子の保存に関与する（ＨｅｅｓｓｅｎおよびＦｏｒｎｅｒｏｄ、２００７；Ｓｈａｋｌａｉら、２００７）。]
    [0092] １９９９年から発見された最初のラミノパシーは、所与の組織、骨格筋、心筋などで顕著な疾患として示されたが、ラミンはいたる所に存在するタンパク質である（ＶｌｃｅｋおよびＦｏｉｓｎｅｒ、２００７ａ；ＶｌｃｅｋおよびＦｏｉｓｎｅｒ、２００７ｂ；ＷｏｒｍａｎおよびＢｏｎｎｅ、２００７）。脂肪萎縮症は脂質代謝異常およびインシュリン抵抗性と関連があり、脂肪組織の体内分布の障害を伴い、抗レトロウイルス治療中に認められる脂肪萎縮症と類似している（Ｃａｐｅａｕら、２００５）。]
    [0093] 「全身性」ラミノパシー、すなわち下顎末端異形成症（ＯＭＩＭ ２４８３７０；（Ａｇａｒｗａｌら、２００３；Ｎｏｖｅｌｌｉら、２００２）、ハッチンソンギルフォード早老症（ＯＭＩＭ １７６６７０；（Ｄｅ Ｓａｎｄｒｅ−Ｇｉｏｖａｎｎｏｌｉら、２００３；Ｅｒｉｋｓｓｏｎら、２００３）、拘束性皮膚障害（ＯＭＩＭ ２７５２１０；（Ｎａｖａｒｒｏら、２００５；Ｎａｖａｒｒｏら、２００４）は２００２年以後に発見された。これらは、患者の体組織全て、すなわち皮膚および付属器、骨格筋および心筋、骨および軟骨組織、脂肪組織およびその代謝産物に関与するが、特に、加速した老化を伴い、最も重篤なのは拘束性皮膚障害で、出生時に死亡する。これら３種の疾患は、ラミンＡおよびＣをコードするＬＭＮＡ遺伝子の突然変異またはプレラミンを２段階で切断するＥＲのプロテアーゼをコードするＦＡＣＥ１遺伝子（ＺＭＰＳＴＥ２４）のいずれかの変異と関連がある。ＬＭＮＡ遺伝子の突然変異は、プレラミンＡのＦＡＣＥ１による認識部位の消失を引き起こし、このタンパク質は切断されず、したがってファルネシル残基を保持し、ラミンＢのように包膜を滑ることによって核質に輸送される（Ｐａｎら、２００７）。ファルネシル化プレラミンＡは核膜の核質側に固定されたままになり、ラミナの構築およびラミナと包膜の膜タンパク質との間の相互作用を破壊し、特徴的な核変形に関与する（Ｇｏｌｄｍａｎら、２００４）。]
    [0094] 核マトリクスの残部はラミンＡを有さず、多数の機能的結果、例えば、ｐ５３の下流経路の活性化（Ｖａｒｅｌａら、２００５）、有糸分裂の異常（Ｃａｏら、２００７；Ｄｅｃｈａｔら、２００７）およびＤＮＡ修復の異常（Ｌｉｕら、２００５；Ｌｉｕら、２００６；Ｌｉｕら、２００７ｂ）などが生じ、細胞老化をもたらす（Ｋｕｄｌｏｗら、２００７）。早老症患者の細胞のトランスクリプトームの分析によって、アテローム性動脈硬化に関与する遺伝子発現の異常が示された（Ｃｓｏｋａら、２００４）。]
    [0095] ある種の抗レトロウイルス薬、特に、ＺＭＰＳＴＥ２４（ＦＡＣＥ１）を阻害するＰＩで治療された患者における加速老化は、同じ機構に従うものと考えられる。]
    [0096] 早老症に関与するＬＭＮＡ遺伝子の突然変異によって、潜在的スプライシング部位が曝露され、１５０ヌクレオチドが欠如したプロゲリンをコードするｍＲＮＡ、５０個のアミノ酸が欠如し、ファルネシル基を保持したプレラミンＡの合成が引き起こされる。同様のタンパク質が、年齢に伴うスプライシング機構の誤差によるＬＭＮＡ遺伝子のいかなる変異も存在しない生理学的老化の間に産生される（ＳｃａｆｆｉｄｉおよびＭｉｓｔｅｌｉ、２００６）。プロゲリンは、基底膜下ならびに表皮細胞中に局在する皮膚線維芽細胞に蓄積される。それは、皮膚老化のマーカーとなることができた（ＭｃＣｌｉｎｔｏｃｋら、２００７）。]
    [0097] 早老症の患者の細胞に見出される核の変更（細胞基質への核質のバルジ、包膜の崩壊、核輪郭の不規則性など）はまた、核膜およびラミナを一時的に崩壊させることによって、核膜孔によって核質に輸送するには大きすぎる複合体であるＡＩＤＳウイルスの組み込み前複合体の侵入を容易にする、ウイルスタンパク質Ｖｐｒによって誘導される一時的変更と類似している（ｄｅ Ｎｏｒｏｎｈａら、２００１）。これらの核輸送機構の最近の概説（ＳｕｚｕｋｉおよびＣｒａｉｇｉｅ、２００７）。]
    [0098] エメリ−ドレフュス型筋ジストロフィーでは変異するエメリンを含む核膜の核質面の複数のタンパク質は、ＡＩＤＳウイルスの核質への貫通および分裂しない細胞の感染に不可欠であることも示されている（ＪａｃｑｕｅおよびＳｔｅｖｅｎｓｏｎ、２００６）。]
    [0099] したがって、遺伝的ラミノパシーという用語は、ラミンをコードする遺伝子、非常に具体的には、ラミンＡおよびＣをコードするＬＭＮＡにおける変異から生じる病変を含むが、ラミン成熟に関与するタンパク質を含む関連タンパク質の変異によって引き起こされる病変も含む。]
    [0100] したがって、核マトリクスのレベルでＰＩによって誘導される異常は、後天性および医原性のラミノパシーを表す。遺伝的であろうと後天的であろうと、各マトリクスにおけるこれらの異常はゲノムの不安定性および細胞老化をもたらす（Ｍｅｈｔａら、２００７；ＯｂｅｒｄｏｅｒｆｆｅｒおよびＳｉｎｃｌａｉｒ、２００７）。]
    [0101] ４．老化の「テロメア」理論
    細胞老化は、核有糸分裂において短小化するテロメアの長さを測定する「時計」、すなわち、触媒性テロメラーゼサブユニットの活性によって補償することができる現象によって制御される（ＧｉｌｓｏｎおよびＧｅｌｉ、２００７；ＳｔｅｗａｒｔおよびＷｅｉｎｂｅｒｇ、２００６）。]
    [0102] 特に単核化した血液細胞におけるテロメア長の直接測定を可能にする定量的ＰＣＲ（Ｃａｗｔｈｏｎ、２００２；ＧｉｌおよびＣｏｅｔｚｅｒ、２００４；Ｎｊａｊｏｕら、２００７）が出現する前は、テロメラーゼ活性の測定（ＴＲＡＰアッセイ）は、抗レトロウイルス薬で治療された患者の細胞で実施され、特に、分析したＴリンパ球のサブタイプに応じて、結果が変動していた（Ｅｆｆｒｏｓ、２０００）。]
    [0103] ＮＲＴＩは、テロメラーゼ活性を阻害する（Ｏｌｉｖｅｒｏ、２００７、Ｙａｍａｇｕｃｈｉら、２００１）。]
    [0104] ラミンＡの異常は、テロメラーゼ活性の抑制を引き起こし、テロメア短小化の加速をもたらす。これらの効果は、細胞が触媒性テロメラーゼサブユニットを過剰発現するように形質移入されていようといなかろうと、早老症の患者の細胞で認められる（Ｗａｌｌｉｓら、２００４）。早老症におけるように、形質移入後正常な、変異した、または欠失したラミンＡを過剰発現する健康な被験者の線維芽細胞で、同等の結果が得られた（Ｈｕａｎｇら、２００８）。したがって、核マトリクスおよびラミナのレベルで核マトリクスに関連した核膜のタンパク質は、直接的または間接的にテロメラーゼ活性を制御する（Ｐａｎｄｉｔａら、２００７）。]
    [0105] ５．特定の転写調節因子、特に、ｐ５３およびＮＦ−κＢは、老化またはその調節に関与する。]
    [0106] タンパク質ｐ５３（Ｚａｆｏｎ、２００７）およびＮＦ−κＢ（ＨａｙｄｅｎおよびＧｈｏｓｈ、２００４）のファミリーは、多数の遺伝子の転写を制御し、老化現象に関与する。これらのタンパク質はまた、老化のその他の理論で記載された機構に関与し、互いに関連している。]
    [0107] 細胞周期の制御、ストレス応答、腫瘍形成およびＤＮＡ損傷修復におけるよく特徴付けられたその機能と並んで（Ｆｕｓｔｅｒら、２００７；ＨｅｌｔｏｎおよびＣｈｅｎ、２００７；ＳｅｎｇｕｐｔａおよびＨａｒｒｉｓ、２００５）、ｐ５３は細胞老化に関与する（例えば、（ＢａｕｅｒおよびＨｅｌｆａｎｄ、２００６；Ｂｅｎ−ＰｏｒａｔｈおよびＷｅｉｎｂｅｒｇ、２００５；ＰａｐａｚｏｇｌｕおよびＭｉｌｌｓ、２００７；ＳｈａｒｐｌｅｓｓおよびＤｅＰｉｎｈｏ、２００２；Ｔｙｎｅｒら、２００２参照）。外膜のアポトーシス性分子との相互作用によるアポトーシスの活性化におけるｐ５３の役割とは関係なく（Ｍａｎｆｒｅｄｉ、２００３；Ｍｉｈａｒａら、２００３；Ｍｏｌｌら、２００５）、タンパク質ｐ５３はまた、変異がウェルナー症候群の原因となる（Ｂｒｏｓｈら、２００１；Ｓｏｍｍｅｒｓら、２００５）ヘリカーゼの機能化、テロメア調節（Ｗｙｎｆｏｒｄ−Ｔｈｏｍａｓ、１９９６）およびミトコンドリア呼吸の制御（Ｍａｔｏｂａら、２００６）におけるラミノパシーによって誘導される異常と関与する（Ｖａｒｅｌａら、２００５）。ｐ５３はまた、「インシュリン−ＩＧＦ１−ｋｌｏｔｈｏ」代謝経路を調節する（以下参照）。]
    [0108] ＮＦ−κＢはまた、多くの代謝経路に関与する。培養した線維芽細胞においてＲＮＡ干渉によってＮＦ−κＢを不活性化すると、代謝経路は老化から防御される（Ｈａｒｄｙら、２００５）。同様に、マウス上皮細胞においてＮＦ−κＢを発現させることによって誘導できる遮断は、マイクロアレイによって分析された数多くの遺伝子の発現を変更することによって老化を遅延させる（Ａｄｌｅｒら、２００７）。]
    [0109] ６．カロリー制限およびインシュリン、ＩＧＦ１およびｋｌｏｔｈｏホルモンのシグナル伝達経路による老化の「代謝」理論は、原形質膜、核およびミトコンドリアに関連する。]
    [0110] カロリー制限は、齧歯類の寿命を延長させる（ＢｏｒｏｎｅおよびＧｕａｒｅｎｔｅ、２００５）。カロリー制限は、ヒストン（クロマチンの再構築を伴う）（ＶｉｊｇおよびＳｕｈ、２００６）、数多くのその他の核タンパク質（ｐ５３を含む転写因子、ＤＮＡ修復に関連したタンパク質など）、ならびに細胞基質（チューブリン）およびミトコンドリアのタンパク質を標的とする脱アセチル化酵素サーチュインを活性化する（ＧｕａｒｅｎｔｅおよびＰｉｃａｒｄ、２００５；ＮｏｒｔｈおよびＶｅｒｄｉｎ、２００４；ＰｏｒｃｕおよびＣｈｉａｒｕｇｉ、２００５）。]
    [0111] カロリー制限は、内皮型ＮＯ合成酵素、ｅＮＯＳの発現によってミトコンドリアの生合成を引き起こし（ＮｉｓｏｌｉおよびＣａｒｒｕｂａ、２００６；Ｎｉｓｏｌｉら、２００５）、ＲＯＳ産生の増加をもたらす（ＧｒｅｄｉｌｌａおよびＢａｒｊａ、２００５）。]
    [0112] 老化に関連したインシュリンおよびＩＧＦシグナル伝達経路（Ｂａｒｔｋｅ、２００５；ＲｕｓｓｅｌｌおよびＫａｈｎ、２００７）は、カロリー制限によって阻害される（Ｈｏｌｚｅｎｂｅｒｇｅｒら、２００４；Ｍａｓｏｒｏ、２００４）。]
    [0113] カロリー制限はまた、ｋｌｏｔｈｏホルモンによって調節されるシグナル経路を阻害し（Ｋｕｒｏｓｕら、２００５；Ｕｎｇｅｒ、２００６）、ｋｌｏｔｈｏホルモンの変異はマウスにおける早期老化を伴う（Ｋｕｒｏ−ｏら、１９９７）。ｋｌｏｔｈｏは、ＦＧＦ−２３受容体によって誘導される応答の調節因子である（Ｋｕｒｏｓｕら、２００６）。ｋｌｏｔｈｏおよびＦＧＦ−２３の変異は、ビタミンＤ過剰症によって引き起こされることが知られており、ビタミンＤ効果を増加させる遺伝子の欠失によって修正される同じ早期老化表現型を誘導する（ＲａｚｚａｑｕｅおよびＬａｎｓｋｅ、２００６）。ｋｌｏｔｈｏはまた、Ｗｎｔ受容体の応答を遮断し、老化に関与する代謝経路の多様性を示す（Ｌｉｕら、２００７ａ）。最後に、インシュリンは、ホスファチジル−イノシトール３キナーゼによって、ｋｌｏｔｈｏの膜貫通前駆体のＡＤＡＭファミリーのメタロプロテアーゼによる切断およびｋｌｏｔｈｏの細胞外媒体への放出を促進する（Ｃｈｅｎら、２００７）。]
    [0114] タンパク質ｐ５３はまた、これらの代謝経路の調節に関与する（Ｃａｍｐｉｓｉ、２００４；ｄｅ Ｏｌｉｖｅｉｒａ、２００６；Ｋｉｍら、２００７；Ｓｃｈｍｉｄら、２００７）。]
    [0115] タンパク質ｐ６６ｓｈｃは、インシュリンおよびＩＧＦ１の原形質膜受容体、核およびミトコンドリアの間の情報交換シグナルの１つである（ＭａｒｔｉｎおよびＦｒｉｅｄｍａｎ、２００４）。ＫＯ ｐ６６ｓｈｃ−／−マウスは、ストレスへの高い抵抗性および寿命の延長を示す（Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏら、１９９９）。Ｐ６６ｓｈｃはｐ５３の標的で、ミトコンドリアに局在し、代謝およびミトコンドリアのＲＯＳ産生を制御する（Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏら、２００６；Ｎｅｍｏｔｏら、２００６；Ｏｒｓｉｎｉら、２００４；Ｔｒｉｎｅｉら、２００２）。ｐ６６ｓｈｃの欠如は、心筋幹細胞の老化を阻害し、心筋発作を防御し、２つの現象は糖尿病によって誘導される（Ｒｏｔａら、２００６）。ｐ６６ｓｈｃはまた、酸化還元酵素である。細胞ストレスに応じて、ｐ６６ｓｈｃは、ミトコンドリアに輸送され、シトクロムＣによって伝達される電子を使用してＨ２Ｏ２を合成する（すなわち、細胞Ｈ２Ｏ２の３０％、残部はペルオキシソームによって産生される）膜間腔に局在する（Ｇｉｏｒｇｉｏら、２００５）。Ｈ２Ｏ２は、寿命を調節するための細胞内シグナルである（Ｇｉｏｒｉｏら、２００７）。]
    [0116] 仏国特許出願第０６／０６０９７号]
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    発明が解決しようとする課題

    [0118] 長い研究の末、本発明者らは、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害剤（スタチンファミリー）およびファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤（アミノビホスホネートファミリー、ＮＢＰ）またはそれらの生理学的に許容される塩の１種の組み合わせは、Ｃ１５およびＣ２０、または特徴付けられていない形態によるタンパク質プレニル化経路全体に対して作用するという意味で、細胞内におけるプレニル化タンパク質の蓄積および／または残存に関連する病理学的または非病理学的状態の有効な治療であることを示した。本発明者らはまた、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤およびファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤の組み合わせが早老症の患者の線維芽細胞における正常な表現型の回復において相加的効果を有することを確認した。組み合わせの効果は、１つまたはもう１つの阻害剤を個々に使用した効果よりも明らかに優れている（Ｖａｒｅｌａら、２００８（５４再出））。]
    [0119] 早老症の患者の細胞に対して組み合わせを用いると、タンパク質プレニル化が阻害され、したがって、ファルネシル化されていないプレラミンＡが出現し、核の徴候が改善され、ＤＮＡ再分配の異常が部分的に改善される。プレニル化阻害はまた、拘束性皮膚障害のマウスモデルにおいて認められ、マウスの寿命は一部回復する（Ｖａｒｅｌａら、２００８（５４再出））。抗レトロウイルス治療は、複数の代謝経路および複数の細胞区画、細胞基質、核質およびミトコンドリアを標的とする。]
    [0120] これらの治療の副作用は、ＬＭＮＡ遺伝子またはＺＭＰＳＴＥ２４遺伝子の突然変異によって引き起こされる遺伝的ラミノパシーの患者で認められる臨床的および生物学的徴候のいくつかを再度生じさせる。これらの突然変異に共通な点は、それらがラミンＡまたはプレラミンＡに結合したファルネシル基を保持していることである。このファルネシル基は、ラミンＡをラミナレベルで核膜の核質側に固定し、一方、核質の残部は可溶性ラミンＡを含まない。]
    [0121] ラミンＡ分布のこれら２つの異常は、いくつかの核代謝経路（ＤＮＡ複製および修復、遺伝子転写、テロメア短小化など）のレベルの有害な結果を引き起こし、ミトコンドリアを含むその他の細胞区画にも有害な影響を与える。細胞の一般的な機能不全は、老化を加速させ、細胞寿命を短縮させる。]
    [0122] レトロウイルス治療の１ファミリー、プロテアーゼ阻害剤は、ＺＭＰＳＴＥ２４を阻害し、プレラミンＡの成熟を遮断し、ファルネシル化プレラミンＡの細胞内の残存を引き起こす。添付の図９は、本発明者らによって開発され、プレラミンの成熟異常およびそれらの機能的結果に基づく老化理論を概略的に示している。] 図９
    [0123] さらに、ウイルスプロテアーゼ阻害剤である、抗レトロウイルス薬の第２のファミリーのウイルスヌクレオチド逆転写酵素阻害剤のミトコンドリアに対する間接的効果は、その機能異常が老化に関係することが知られている小器官ミトコンドリアを直接破壊する。]
    [0124] したがって、これら２種類の抗レトロウイルス治療がＡＩＤＳウイルスに感染した患者において老化の加速を引き起こす機構を分析し、これらの機構が遺伝的ラミノパシーの患者において老化の加速を引き起こす機構と同等であることを確かめるのが目的である。]
    課題を解決するための手段

    [0125] 本発明者らは、抗レトロウイルス治療の前述の副作用を、
    − 少なくとも１種のヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤またはその生理学的に許容される塩の１種、および
    − 少なくとも１種のファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤またはその生理学的に許容される塩の１種
    を含む組成物、またはそれらを組み合わせた治療によって最小限に抑えることができることを推定した。]
    [0126] したがって、本発明は、少なくとも１種のヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、少なくとも１種のファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤またはその生理学的に許容される塩の１種および抗ＨＩＶ薬を含む抗ＨＩＶ組成物に関する。]
    [0127] この組成物は、例えば、細胞内におけるプレニル化タンパク質の蓄積および／または残存に関連する病理学的または非病理学的状態を治療するために企図することができる。特に、本発明によれば、この組成物はＨＩＶ感染患者の治療に有用である。]
    [0128] 本発明はまた、抗ＨＩＶ薬が抗レトロウイルス薬または抗レトロウイルス薬の混合物である本発明の組成物に関する。]
    [0129] 本発明はまた、抗ＨＩＶ薬がプロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素阻害剤である本発明の組成物に関する。]
    [0130] 本発明はまた、抗ＨＩＶ薬がホスアンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、アンプレナビル、アタザナビルおよびインジナビルを含む群から選択されたプロテアーゼ阻害剤である本発明の組成物に関する。]
    [0131] 本発明はまた、抗ＨＩＶ薬がジドブジン、ラミブジン、ジダノシンおよびエプジコムを含む群から選択された逆転写酵素阻害剤である本発明の組成物に関する。]
    [0132] 本発明の組成物では、抗ＨＩＶ薬はまた、ウイルスの１種または複数の抗プロテアーゼおよび／またはウイルスの１種または複数の逆転写酵素阻害剤および／またはウイルスの細胞侵入の１種または複数の阻害剤および／または１種または複数のインテグラーゼ阻害剤および／または抗ウイルス効果を有するその他の任意の治療薬、特に国内および／または国際規制委員会および科学団体によって認識されている任意の治療薬を組み合わせたものであってもよい。]
    [0133] 本発明はまた、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤およびファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤の両方である化合物を使用した本発明の組成物に関する。]
    [0134] 非常に具体的には、本発明による組成物は、プロゲリンの細胞内での蓄積および／または残存に関連した副作用を発症しているＨＩＶ感染患者の治療を企図しており、さらにより具体的には、切断型もしくは修飾型、または非切断型もしくは非修飾型のファルネシル化プレラミンＡの細胞内での蓄積および／または残存に関連した状態の治療を企図している。]
    [0135] 本発明によれば、任意のファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤またはその生理学的に許容される塩の１種を本発明による組成物の調製に使用することができる。]
    [0136] 生理学的に許容される塩は、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸、カルボン酸、例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸など、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのアルカンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸もしくはパラトルエン酸などのアルカンアリールスルホン酸で形成される塩であってもよい。]
    [0137] 特に、ファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤は、ポリホスホネートファミリーの構成要素の１つ、特にアミノビホスホネート（ＮＢＰ）、またはその生理学的に許容される塩の１種であってもよい。]
    [0138] ポリホスホネートは、骨粗鬆症および骨再生の治療に通常使用される合成分子である。]
    [0139] ホスホネートという用語は、ホスフェートと非常に類似した分子に適用する。]
    [0140] ]
    [0141] ビホスホネート（ＢＰ）の核は、例えば、ＡＴＰのようにＰ−Ｏ−Ｐ結合と同等であるが、酸素が炭素によって置換されている。これはこれらの分子に非常に特異的な安定性をもたらしている。]
    [0142] 単純なビホスホネートは、ＡＤＰと同等で、２個のリン酸基（Ｏ３Ｐ−）がビビホスホネート基によって置換されている。]
    [0143] ]
    [0144] 中心の炭素は、リン酸の酸素とは異なり、２つの結合にまた関与することができ、これはビホスホネートの特異性を構成するこの炭素に付加した基の性質である。]
    [0145] 「側」鎖（Ｒ１およびＲ２）がアミン官能基（ＮＨ）、またはより一般的には１個または複数の窒素原子を含むとき、アミノビホスホネートまたはＮＢＰと称する。]
    [0146] もちろん、その他の置換基を酸素に結合させることができる。]
    [0147] ピロリン酸または溶液中のピロリン酸塩（ＰＰｉ）は、]
    [0148] 基質輸送体として数多くの代謝反応で使用され、反応の終了時に回復する。ピロリン酸塩に結合した分子を使用する代謝経路の１つは、タンパク質プレニル化の代謝経路である。]
    [0149] イソペンテニル−ＰＰ（Ｃ５をベースにした単位）をゲラニル−ＰＰ（Ｃ１０）に付加してファルネシルＰＰとする、ファルネシルピロリン酸合成酵素（ＦＰＳ）によって触媒される反応は、ＰＰｉを遊離する。]
    [0150] ＮＢＰによって特異的に阻害されるのはこの段階である。]
    [0151] この点に関して、一例として、アミノビホスホネート（ファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤）は、
    −アレンドロ酸またはそのイオン型、アレンドロネート
    −クロドロン酸またはそのイオン型、クロドロネート、
    −エチドロン酸またはそのイオン型、エチドロネート、
    −イバンドロン酸またはそのイオン型、イバンドロネート、
    − メドロン酸またはそのイオン型、メドロネート、
    −ネリドロン酸またはそのイオン型、ネリドロネート、
    −オルパドロン酸またはそのイオン型、オルパドロネート、
    −パミドロン酸またはそのイオン型、パミンドロネート、
    −リセドロン酸またはそのイオン型、リセドロネート、
    −チルドロン酸またはそのイオン型、チルドロネート、
    −ゾレドロン酸またはそのイオン型、ゾレドロネート、
    − ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸またはそのイオン型、ジメチルアミノメタンジホスホネート、
    − α−アミノ−（４−ヒドロキシベンジリデン）ジホスホネート
    から選択することができる。]
    [0152] 好ましくは、本発明によれば、ゾレドロン酸（ゾレンドロン酸とも呼ぶ）またはそのイオン型、ゾレドロネート（ゾレンドロネートとも呼ぶ）を使用することが好ましい。]
    权利要求:

    請求項1
    −少なくとも１種のヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤またはその生理学的に許容される塩の１種、−少なくとも１種のファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤またはその生理学的に許容される塩の１種、および−少なくとも１種の抗ＨＩＶ薬を含む組成物。
    請求項2
    ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンのファミリーの１分子またはその生理学的に許容される塩の１種である、請求項１に記載の組成物。
    請求項3
    ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が水溶性スタチンである、請求項２に記載の組成物。
    請求項4
    ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン（またはコンパクチン）、フルインドスタチン、ベロスタチン、フラバスタチン、ダルバスタチン、セリバスタチン、ペントスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２または３に記載の組成物。
    請求項5
    ファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤がアミノビホスホネート（ＮＢＰ）ファミリーの１分子またはその生理学的に許容される塩の１種を含む群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
    請求項6
    アミノビホスホネートが、−アレンドロ酸またはそのイオン型、アレンドロネート、−クロドロン酸またはそのイオン型、クロドロネート、−エチドロン酸またはそのイオン型、エチドロネート、−イバンドロン酸またはそのイオン型、イバンドロネート、−メドロン酸またはそのイオン型、メドロネート、−ネリドロン酸またはそのイオン型、ネリドロネート、−オルパドロン酸またはそのイオン型、オルパドロネート、−パミドロン酸またはそのイオン型、パミドロネート、−リセドロン酸またはそのイオン型、リセドロネート、−チルドロン酸またはそのイオン型、チルドロネート、−ゾレドロン（もしくはゾレンドロン）酸またはそのイオン型、ゾレドロネート（もしくはゾレンドロネート）、−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸またはそのイオン型、ジメチルアミノメタンジホスホネート、−α−アミノ−（４−ヒドロキシベンジリデン）ジホスホネートから選択することができる、請求項５に記載の組成物。
    請求項7
    ファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤がゾレドロン酸またはそのイオン型、ゾレドロネートである、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
    請求項8
    抗ＨＩＶ薬が抗レトロウイルス薬または抗レトロウイルス薬の混合物である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
    請求項9
    抗ＨＩＶ薬がプロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素阻害剤である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
    請求項10
    抗ＨＩＶ薬がホスアンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、アンプレナビル、アタザナビルおよびインジナビルを含む群から選択されたプロテアーゼ阻害剤である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
    請求項11
    抗ＨＩＶ薬がジドブジン、ラミブジン、ジダノシンおよびエプジコムを含む群から選択された逆転写酵素阻害剤である、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
    請求項12
    請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物の投与を含む、ＨＩＶ感染患者の治療方法。
    請求項13
    投与が、経口または注射によって実施される、請求項１２に記載の方法。
    請求項14
    抗ＨＩＶ治療によって患者に引き起こされる早期老化および／または脂肪萎縮症の副作用を治療する方法であって、少なくとも１種のヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤および少なくとも１種のファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤を含む混合物の投与を含む方法。
    請求項15
    ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンファミリーの一分子またはその生理学的に許容される塩の１種である、請求項１４に記載の方法。
    請求項16
    ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が水溶性スタチンである、請求項１４に記載の方法。
    請求項17
    ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン（またはコンパクチン）、フルインドスタチン、ベロスタチン、フラバスタチン、ダルバスタチン、セリバスタチン、ペントスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチンおよびそれらの生理学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
    請求項18
    ファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤がアミノビホスホネート（ＮＢＰ）ファミリーの１分子またはその生理学的に許容される塩の１種を含む群から選択される、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
    請求項19
    アミノビホスホネートが、−アレンドロ酸またはそのイオン型、アレンドロネート、−クロドロン酸またはそのイオン型、クロドロネート、−エチドロン酸またはそのイオン型、エチドロネート、−イバンドロン酸またはそのイオン型、イバンドロネート、−メドロン酸またはそのイオン型、メドロネート、−ネリドロン酸またはそのイオン型、ネリドロネート、−オルパドロン酸またはそのイオン型、オルパドロネート、−パミドロン酸またはそのイオン型、パミドロネート、−リセドロン酸またはそのイオン型、リセドロネート、−チルドロン酸またはそのイオン型、チルドロネート、−ゾレドロン（もしくはゾレンドロン）酸またはそのイオン型、ゾレドロネート（もしくはゾレンドロネート）、−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸またはそのイオン型、ジメチルアミノメタンジホスホネート、−α−アミノ−（４−ヒドロキシベンジリデン）ジホスホネートから選択することができる、請求項１８に記載の方法。
    請求項20
    ファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤がゾレドロン酸またはそのイオン型、ゾレドロネートである、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法。
    請求項21
    投与が、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤０．０１から２ｍｇ／ｋｇ体重の用量およびファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤０．０１から４０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で実施される、請求項１４に記載の方法。
    請求項22
    投与が、経口または注射によって実施される、請求項１４から２１のいずれか一項に記載の方法。
    請求項23
    任意の順番で、ｉ．少なくとも１種のヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤および少なくとも１種のファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤を含む混合物を投与するステップ、ｉｉ．抗ＨＩＶ薬を投与するステップを含み、前記投与が同時、連続または交互である、ＨＩＶ感染患者の治療方法。
    請求項24
    前記混合物および前記抗ＨＩＶ薬が共投与される、請求項２３に記載の方法。
    請求項25
    抗ＨＩＶ薬がプロテアーゼ阻害剤または逆転写酵素阻害剤である、請求項２３に記載の組成物。
    請求項26
    抗ＨＩＶ薬がホスアンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、アンプレナビル、アタザナビルおよびインジナビルを含む群から選択されたプロテアーゼ阻害剤である、請求項２３に記載の組成物。
    請求項27
    抗ＨＩＶ薬がジドブジン、ラミブジン、ジダノシンおよびエプジコムを含む群から選択された逆転写酵素阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
    請求項28
    投与の少なくとも１種が、経口または注射によって実施される、請求項２３に記載の方法。
    請求項29
    投与が、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤０．０１から２ｍｇ／ｋｇ体重の用量およびファルネシルピロリン酸合成酵素阻害剤０．０１から４０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で実施される、請求項２３に記載の方法。
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